Développer les biomarqueurs et biotests originaux d'évaluation des risques génotoxiques liés à l'environnement relativement aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et aux métaux lourds

Environnement

Programme PRSE 2 : Plan Régional Santé Environnement 2 - 2009-2014
• Objectif Action 6 : Réduire l'exposition à la pollution aux particules

De nombreux pays sont confrontés aux problèmes causés par la pollution de l'air notamment par des métaux lourds toxiques. Parmi ces polluants, le cadmium (Cd) est le plus dangereux car il produit des effets toxiques et cancérogènes à des doses extrêmement faibles. Chez l'homme, il pénètre par inhalation / ingestion et se concentre principalement dans les poumons et le rein ou il induit à long terme des cancers et une insuffisance rénale. A fortes concentrations, il est clairement établi que le Cd induit la production de radicaux libres oxygénés ainsi que l'apoptose ou la nécrose, cependant les réponses cellulaires et mécanismes mis en jeu à faibles concentrations, proche d'une exposition environnementale restent méconnus.

* Objectifs PRSE 2
- Action 6 Réduire l'exposition à la pollution aux particules
Sous-action 6.3 Améliorer les connaissances sur l’exposition aux particules en vue de cibler les actions à mener en intégrant les diversités des territoires
Mesure 6.3.3 Impact sanitaire
Projet 6.3.3.3 Développer des biomarqueurs et biotest originaux d'évaluation des risques génotoxiques liés à l’environnement relativement aux HAP et aux métaux lourds

* Objectif général
- Identifier les cibles moléculaires du Cd ainsi que les stratégies de défense adoptées par les cellules rénales et pulmonaires pour survivre à un tel stress, en utilisant différentes approches cellulaires, moléculaires et biochimiques

* Objectifs opérationnels
- Caractériser les atteintes cellulaires notamment en réponse à de faibles doses de Cadmium, et de Benzo(a)pyrène relevant de l’environnement
- Identifier parmi l’apoptose, la nécrose ou l’autophagie qu’elles sont les réponses cellulaires engagées par de telles concentrations
- Proposer in fine des biomarqueurs d’exposition in vivo

* Etude in vivo et in vitro réalisée sur des rats intoxiqués avec une faible dose de cadmium (0,3 mg / kg de poids corporel)
- Mise en évidence de l'accumulation irréversible du Cd dans les lysosomes avec pour conséquence la formation des corps d'inclusion protéiques ubiquitinés suivie de l'engagement de ces dernières dans le processus prolifératif et autophagique mais non apoptotique, contrairement à la littérature
- Mise en évidence, grâce à plusieurs lignées épithéliales (rénales, alvéolaires et intestinales), du fait que le Cd est le plus puissant inducteur d'ubiquitination et d'autophagie, comparativement aux autres métaux lourds et à un carcinogène le Benzo(a)pyrène. Au niveau moléculaire, le Cd perturbe ces cibles indépendamment d'un stress oxydatif et d'un défaut du protéasome. Ces agrégats de protéines ubiquitinées perturbent spécifiquement la dégradation autophagique ; un processus d'homéostasie cellulaire important dans les suppressions tumorales et inflammatoires. En aval, ces faibles concentrations de Cd activent la voie de signalisation oncogénique NFkb engageant une prolifération (cycline D1) et une forte réponse inflammatoire exacerbées.

* Production scientifique et valorisation du projet
- Proposition d'utiliser l'accumulation des protéines ubiquitinées K63 et des vésicules autophagiques comme biomarqueurs précoces d'intoxication à des doses de Cd relevant de l'environnement
- Publication dans des journaux à comité de lecture et à fort coefficient d'impact

Plate-forme protéomique - Institut Cancer et vieillissement Nice, Plate-forme de microscopie électronique - CHU de Nice

2011

2011

4 ans

Suivie

Tout public

Etude et recherche

Présentation en interne, dans les groupes cibles, auprès de services spécialisés/organisations et aux institutions ; Articles dans la presse spécialisée ; Internet

* Indicateur quantitatif
- Nombre de publications : 9 articles à comité de lecture et à fort coefficient d'impact (Cancer Res, Autophagy, Toxicol Sci, Current molecular médicine ...) + 1 chapitre de livre (sollicité, Elsevier 2014) + communications orales dans des congres nationaux et internationaux

* Indicateur qualitatif
- Perspectives : Obtention de l'ANR steatox pour poursuivre la caractérisation des effets toxiques et cancérigènes du benzo(a)pyrène, constitution d'un consortium de spécialistes de l'environnement et dépôt d'une lettre d'intention à Horizon 2020 pour une étude scientifique ou épidémiologique sur l'impact négatif des polluants et des carcinogènes environnementaux sur la fonction pulmonaire, la survenue d’une maladie inflammatoire chronique ou du cancer du poumon dans une population à risque présentant de polymorphismes des gènes autophagiques

Régional

Nice

ENVIRONNEMENT - Plan national santé-environnement 2 (2009-2013)